Thalassemia ธาลัสซีเมีย
Thallasemia (รูปจาก University of Virginia Health System)

   Thallasemia เป็นโรคทางพันธุกรรมที่เกิดจากความผิดปรกติของการสร้าง Hemoglobin  โดยถ้าสายใดสายหนึ่งผิดปรกติ อีกสายก็จะมีจำนวน์ที่มากขึ้นโดยสัมพัทธ  เช่นถ้า -chains ผิดปรกติทำให้มีการสร้างน้อยลง  chain จะมีจำนวนมากขึ้นโดยสัมพัทธ์ ซึ่งจำนวนของ chain ที่มากขึ้นก็จะไปรวมกับ globin Chain อื่นที่มีเหลืออยู่ เช่น ไปรวมกับ chain ก็จะกลายเป็น HbA2 (22) หรือไปรวมกับ chain เป็น HbF (22) เป็นต้น

รูปที่ 1

Globin chain มีทั้งหมด 6 ประเภทคือ alpha() , Beta () , delta (),epsilon () ,gamma() และ Zeta ()  โดย , จะอยู่ที่ chromosome คู่ที่ 16 ส่วน , , , จะที่ chromosome คู่ที่ 11   เมื่อพิจารณารูปที่ 2 จะพบว่า chromosome 16 แต่ละข้าง จะประกอบด้วย 2 gene (gene 1 และ gene 2)  ในหนึ่งเซล(2 ข้างหรือ 1 คู่) จะมี 4 gene  แต่ Chromosome 11  แต่ละข้าง จะมี 1 gene ในหนึ่งเซล(2 ข้างหรือ 1 คู่) จะมี 2 gene  โดยปรกติแล้วใน 1 เซล จะใช้ 4 gene และ 2 gene ในการควบคุมการสร้าง globin chain   ถ้าเกิดความผิดปรกติของ chain จะเรียกว่า beta Thalassemia ถ้าผิดปรกติของ chain ก็จะเรียกว่า Thalassemia

รูป ที่ 2    
-Thalassemia

ทั้ง และ thalassemia เม็ดเลือดแดงถูกทำลายด้วยอัตราที่สูงกว่าปรกติ ทำให้มีปริมาณของ Hemoglobin ที่ต่ำ เม็ดเลือดแดงก็จะมีขนาดเล็กและติดสีจางที่เรียกว่า microcytic and hypochromic.

ความผิดปรกติของ gene ใน Chromsome คู่ที่ 11 นั้น มี Variations มากเนื่องจากมี Point mutation ที่มากกว่า 100 แบบ  แล้วแต่ว่าจะเกิด Mutation ถ้า mutation ที่ตำแหน่ง promotor จะทำให้กระทบต่อการ Transcription   ถ้า mutation เกิดที่ Coding region ,splice sites หรือ Terminal codon ก็จะกระทบต่อ RNA Processing and Translation.

โดยปรกติ จะมีการสร้าง chain และ chain ในจำนวนที่ใกล้เคียงกัน  ในกรณีที่ chain เกิดสร้างได้น้อยหรือสร้่างไม่ได้เลย  alpha จะมากขึ้นโดยสัมพัทธ์  chain ก็จะไปจับกับ globin chain อื่นที่อยู่ใน family (delta หรือ gamma)  ถ้า ไปจับกับ delta ก็จะืำทำให้ HbA2 (2,d2) เพิ่มขึ้น  ถ้า chain ไปจับกับ chain ก็จะกลายเป็น HbF (2,2) เพิ่มขึ้น   ถ้า chain ผิดปรกติ  chain ก็จะมากขึ้นโดยสัมพัทธ์  ซึ่งถ้า ที่มากขึ้นจับกันเอง ก็จะกลายเป็น Hb Bart (4)

อาการทางคลินิกของ thalassemia จะขึ้นกับว่าสามารถสร้าง chain ได้มากน้อยเพียงไร mutated gene จะเขียนแทนด้วนสัญยลักษณ์ +.

thalassemia major ไม่มี chains (o) หรือมีแต่น้อยมาก (+).

thalassemia minor + chains สามารถสร้างได้ และปริมาณลดลงเล็กน้อย

thalassemia intermedia + chains สร้างโดยมีปริมาณอยู่ระหว่าง thalassemia major กับ thalassemia minor

-gene Mutation ที่สำคัญ

Type 1 +   chain ที่ผิดปรกติประมาณ10%

Type 2 chain ที่ผิดปรกติประมาณ 50%

Type 3 + chain ที่ผิดปรกติมากกว่า 50%

 

ิำ thalassemia major (Cooley's anemia) ไม่มีการสร้าง chains (homozygous for o) หรือสร้าง chain ได้น้อยมาก (homozygous for +) .

จะไม่แสดงอาการทางคลิินิกจนกว่าอายุได้ 6 เดือน ซึ่งถ้าเป็นคนปรกติจะสร้่าง chain แทน gamma chain แต่เมื่อมีความผิดปรกติ chain สร้างไม่ไ้ด้หรือได้น้อย  chain ก็จะไปจับกับ chain เป็น HbF (2,2)  ซึ่งจะเริ่มมีอาการให้เห็นในช่วง 6 เดือน ถึงขวบปีแรก   Peripheral blood smear (PBS) จะมีลักษณะ severe anisocytosis and poikilocytosis, targets, elliptocytes, teardrops, and NRBCs.  และเมื่อ Run Hemoglobin electrophoresis จะมีการเพิ่มของ Hgb F, และมีการเพิ่มของ Hgb A2, และ variable amounts of Hgb A.

ผู้ป่วย thalassemia major มีอาการรุนแรง และต้องเปลี่ยนถ่านเลือดเป็นประำจำ  ผู้ป่วยเกือบทุกคนจะมีตับและม้ามโต  ในไขกระดูกจะมี erythroid hyperplasia ทำให้มีการขยายกว้างของกระดูก  อายุไขเฉลี่ยของผู้ป่วย beta thalassemia major มักจะสั้น  ส่วนใหญ่จะเสียชีวิตก่อนที่จะโตเป็นผู้ใหญ่   การที่เม็ดเลือดแตกง่ายและได้รับเลือดเป็นประจำทำให้มีปริมาณเหล็กเกิน  ซึ่งจะมีผลต่อหัวใจ  ตับและระบบต่อมไ้ร้ท่อ

   ฺ thalassemia major พบบ่อยในประชากรแถบ Mediterranean, Arabic, และเอเชียตะวันออกเฉียงใต้

thalassemia trait ( thalassemia minor)  มีความผิดปรกติของการสร้าง chain เล็กน้อยทำให้การสร้าง + chain ลดลงในปริมาณน้อย  และทำให้ Young red cell ถูกทำลายทั้งในไขกระดูก  (ineffective erythropoiesis)  และเม็ดเลือดแดงใน peripheral blood ก็มีอายุสั้นด้วย   เม็ดเลือดแดงใน Peripheral blood จะมีขนาดเล็กและติดสีจาง (microcytic and hypochromic) และมักร่วมกับภาวะ erythrocytosis. โลหิตจาง beta thalassemia trait จะไม่มาก

เมื่อทำ Hemoglobin Electrophoresis จะพบระดับ Hemoglobin A2 สูงกว่าปรกติ (สูงกว่า 3.5) และระดับของ Hb F จะสูงขึ้นเล็กน้อย  คนที่เป็น hemoglobin trait จะเป็น heterozygous สำหรับ 0 หรือ +   ถ้าพ่อและแม่เป็น thalassemia trait ทั้งคู่ ลูกที่ออกมาจะมีความน่าจะเป็นดังนี้    ร้อยละ 25 จะปรกติ   ร้อยละ 50 จะเป็น thalassemia trait และอีกร้อยละ 25 จะเป็น thalassemia major

 

ในกลุ่มของ thalassemia minor จะไม่มีอาการนอกจากจะมีโลหิตจางเล็กน้อย และ peripheral blood จะมีขนาดเล็ก (microcytic) และจาก peripheral blood จะแยกจากโลหิตจางจากการขาดธาตุเหล็ก (Iron deficiency) ได้ยาก โดยส่วนที่แตกต่างคือใน beta thalassemia จะมีreticulocytosis and basophilic stippling in the peripheral blood.

ใน -thalassemia intermedia  การสร้่าง + chains จะอยู่ระหว่าง major and minor thalassemia.

ประชาชนที่เป็น thalassemia intermedia อาจจะเป็น homozygous สำหรับ type 2 + and type 3 + (สามารถสร้าง chain ที่ปรกติได้ 50% หรือมากกว่า ).

-gene Mutation ที่สำคัญ
 Type 1 +    chain ที่ผิดปรกติประมาณ10%

Type 2 +   chain ที่ผิดปรกติประมาณ 50%

Type 3 +    chain ที่ผิดปรกติมากกว่า 50%

thalassemia  มีความผิดปรกติของ chain ทำให้ beta-chains ไม่มี -chains มาจับด้วย  gene จับคู่กันเอง เป็น   และรวมกัน เป็น hemoglobin H (4).    globin chain ทีมีแต่  gene โดยไม่มี gene ทำให้ globin ตกตะกอนง่าย และทำให้ membran ของเม็ดเลือดแดงแตกง่าย

-Thalassemia

Classical case ของ thalassemia คือมีความผิดปรกติของ chain ตลอดทั้ง gene ของ Chromosome ที่ 16   แต่ที่พบได้อีกประเภทเกิดจากการความผิดปรกติของ gene translation ทำให้เกิด Point mutation เช่น Hemoglobin Constant Spring (mutation ของ alpha -chain termination codon ทำให้มี amino acids เพิ่มเข้ามาที่ตำแหน่ง 31 ทำให้เป็น globin ที่ไม่ค่อยเสถียร(unstable globin).

   ความผิดปรกติของ thalassemia มีได้ตั้งแต่ 1 ถึง 4 genes  ดังภาพด้านล่าง

อาการของผู้ที่เป็น thalassemia นั้นมีความแตกต่างกันออกไป แล้วแต่ว่าจำนวน chain ที่ผิดปรกติมีจำนวนเท่าไรบน Chromosome 16  ถ้ามีความผิดปรกติของ chain 1 แห่ง  ก็จะไม่มีความผิดปรกติของเม็ดเลือดแดงที่เห็นได้ หรือที่เรียกว่า silent carrier state.

ถ้ามีความผิดปรกติของ gene 2 ตำแหน่ง ทั้งที่เป็นแบบ homozygous (-,-) หรือ heterozygous ( - -/ )  ทั้ง 2 ภาวะนี้เรียกว่า thalassemia trait

Heterozygous type พบในประชาชนใน Southeast Asian  แต่พบน้อยมากใน Afro-Americans.


เม็ดเลือดแดงของ -thalassemia trait  จะมีลักษณะ microcytosis, hypochromia, and mild anemia. ระดับ Hemoglobin A2 ปรกติ

ถ้ามีความผิดปรกติของ gene 3 แห่ง (- - / - ) เมื่อมี gene ไม่พอ จะทำให้ beta gene จับกันเอง เกิด Hb H (4 chain)  ซึ่งเป็น globin ที่ไม่เสถียรและสามารถตกตะกอนได้ภายใน (in vivo) จึงเกิดการแตกตัว (hemolysis)

ลักษณะของเม็ดเลือดแดงของ Hb H คือ microcytic and hypochromic with target cells. ถ้าย้อมด้วย Crystal violet หรือ new methylene blue supravital stains จะพบ Heinz bodies (precipitated Hgb H).

ถ้ามีความผิดปรกติของ chain ทั้ง 4 gene  จะทำให้ทารกตายในครรภ์  เม็ดเลือดแดงจะมีแต่ hemoglobin Bart (a tetramer of chain หรือ 4)  หรือที่รู้กันว่าเป็น Hydrop fetalis ซึ่งจะพบในประชากรของ Asia และ African

Hemoglobinopathy  

Hemoglobin E   เป็นความผิดปรกติของ gene ที่ตำแหน่ง 26 ( 26,GAG-AAG,Glu-Lys) คือ Amino acid ที่ตำแหน่งนั้น แทนที่จะเป็น glutamine กลับเป็น lysine ซึ่งจะมีผลทำให้เป็น hemoglobin ที่ไม่เสถียร  และถูก oxidized และทำให้ตกตะกอนด้วย DCIP ที่เราใช้เป็น Screening Test ลักษณะทางคลิินิกและ Peripheral blood smear คล้าย  thalassemia   จะพบ Hb E มากในประชาชนของเอเชียตะวันออกเฉียงใต้ โดยเฉพาะภาคอีสานของประเทศไทย

ฺHemoglobin E เมื่อรวมกับ thalassemia trait จะเป็น ฺำ Thalassemia - E Diseases ทำให้มีอาการรุนแรง มีโลหติจางร่วมกับม้ามโตได้  แ่ต่ความรุนแรงของ thalassemia E นั้นมีความแตกต่างกันในคนไข้แต่ละราย  โดยบางรายจะมีความรุนแรงมาก  บางรายจะมีความรุนแรงน้อย ขึ้นกับว่า mutation ของ gene เป็นแบบใด  ถ้าเป็นแบบที่ไม่สามารถสร้าง chain ได้เลย 0 ความรุนแรงจะมากกว่ากลุ่มที่สามารถสร้าง chain ได้บ้าง +  ซึ่งปัจจุบันห้อง Lab ที่ทันสมัยสามารถแยกได้ว่า เป็น thalassemia E แบบรุนแรงหรือไม่

thalassemia โดยเฉพาะ thalassemia trait สามารถรวมกับ hemoglobin variants ทำให้เป็นโรคต่างๆ ได้แก่ เป็น  S-b thalassemia ,C-b thalassemia,E-b thalassemia ,S-a thalassemia  ประเทศไทยพบบ่อยคือ ประเภท E- b thalassemia หรือ beta Thalassemia E ซึ่งเมื่อมีการรวมกันแล้วจะทำให้โีรคมีความรุนแรงมากกว่าเป็นภาวะนั้นเดี่ยวๆ

ทั้ง ฺ-thalassemia minor และ iron deficiency มักจะมาด้วยเรื่องโลหิตจาง กับค่า MCV ต่ำ   แต่สามารถแยกจาก Iron deficientcy ด้วย Basophilic stipping และ reticulocytosis  เนื่องจากจะพบใน Thalassemia บ่อยกว่าพบใน Iron deficiency